亚虹医药回复科创板首轮问询 详解核心研发能力

    本报记者 谢岚

    8月6日，上交所披露了江苏亚虹医药科技股份有限公司（下称“亚虹医药”）科创板首轮问询。其中，针对公司在核心在研产品唯施可®（APL-1202）、希维她®（APL-1702）中的研发贡献、外界对公司专利的质疑等问题，亚虹医药做了详尽回复。

    亚虹医药表示，针对APL-1202成药性方面的临床前研究，美国约翰·霍普金斯大学（JHU）仅筛选出APL-1202化合物对MetAP2酶的抑制活性，同时在乳腺癌动物模型上看到了初步的动物药效，并未实质性进行后续药物的开发研究。公司经过近十年在新作用机制、药效学、毒理学、药学等临床前开发以及转化医学、临床开发等多方面深入研究，确定了将非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）作为首选临床开发的适应症，并推进至关键性/III期临床试验。同时，在APL-1702研发过程中，亚虹医药亦是主导了产品的合作研发、国际多中心三期临床试验方案设计、药学开发和生产管理等工作。

    在专利方面，亚虹医药在问询回复内容中指出，公司目前拥有5项境内专利、19项境外专利，合计24项境内外授权发明专利，上述专利存在同族专利。不过，由于不同国家/地区专利的不同审查标准导致专利授权的权利范围不同，基于同一优先权申请的同族专利在专利的权利范围上存在差异。除此以外，亚虹医药还曾独立承担了3项国家“重大新药创制”科技重大专项项目。总体而言，公司满足《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》第五条中关于专利数量的相关要求。

    主导核心在研产品研发

    率先进入关键性/III期临床研究

    根据公开披露信息，在APL-1202临床前研究中，亚虹医药验证了其可以抑制肿瘤血管新生。获得APL-1202适应症专利许可前，亚虹医药已实质针对APL-1202开展大量的临床前研究，开展了针对APL-1202抗肿瘤活性、新机制、新用途的研究，并按照临床申报的要求开展了药学、药理、毒理等方面的研究和评估。

    据悉，亚虹医药针对多个膀胱癌细胞株进行了APL-1202的体外活性评价，并构建了膀胱癌动物模型研究，以此系统地研究了APL-1202在动物体内的药效特征，发现APL-1202能显著抑制肿瘤生长。同时，公司还发现APL-1202具有独特的药代动力学特点，经口服后在尿液中排出的浓度远高于血浆和肝、脾中的浓度，在体内体现出良好的组织分布特异性，显示出APL-1202具有潜在的对泌尿系统肿瘤的治疗优势。

    基于对APL-1202可有效用于肿瘤治疗的验证，亚虹医药洞察到膀胱癌领域未被满足的市场需求，引入JHU关于APL-1202适应症专利，选择NMIBC作为APL-1202的首个适应症推进至临床研究阶段。据悉，目前全球范围内NMIBC领域尚无口服靶向药物上市，现有标准治疗手段会对患者造成生理痛苦与精神负担，且膀胱全切是灌注药物失败后的标准治疗手段，对患者造成严重的生活质量下降。因此，存在较大未被满足的市场需求。

    获得APL-1202适应症专利许可后，亚虹医药进一步对APL-1202的作用机制、药学、适应症等方面进行持续深入研究，并围绕APL-1202的大量科学研究逐步形成并建立了靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台。

    在另一款核心产品APL-1702的研发过程中，亚虹医药在海外已完成的II期临床试验基础上，经与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）沟通一致后，于2020年7月主导并启动了一项用于支持中国注册申请的国际多中心III期临床试验。该临床试验涉及大量工作，具体涵盖对合作技术和研究结果的复核、临床开发策略的调整、临床试验的设计、建立质量管理体系、计划和实施软膏制剂和器械的生产、通过国家药品监督管理局（NMPA）全性能型式检验、实现软膏制剂国产化的技术转移和小试确认等。

    根据招股书申报稿披露，APL-1202是全球第一个进入抗肿瘤关键性/III期临床研究的口服、可逆性II型甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂，也是国际上首个进入关键性/III期临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物，有望填补该治疗领域的市场空白。

    在NMIBC领域，APL-1202现有两项适应症在国内进入III期或关键性临床研究阶段，其中，APL-1202联合化疗灌注二线治疗复发的中高危NMIBC适应症预计于2022年向国家药监局提交上市申请。同时，APL-1202在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）领域也发挥了相当的作用，亚虹医药向美国FDA提交的APL-1202与百济神州百泽安（替雷利珠单抗）联合治疗MIBC的I/II期临床试验申请于今年6月获得批准。

    而APL-1702是集药物和器械为一体的光动力治疗产品，主要就是用于治疗包括所有高危型人乳头瘤病毒（HPV）亚型感染所致的子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL，属于宫颈癌前病变范畴）。相比于传统手术治疗，亚虹医药在研的APL-1702有望给患者提供全新的非手术治疗选择，且过程简单、易于操作，能够免除患者手术治疗的痛苦和副作用，特别是避免手术对育龄患者生育功能的影响。目前，APL-1702已处于国际多中心III期临床试验阶段，预计将于2022年第四季度率先在中国提交上市申请。

    无论APL-1202还是APL-1702，亚虹医药在开发过程中，真正做到了以临床治疗需求为导向，避免了扎堆在赛道拥挤的领域，相信这两块产品未来上市，定会为全球患者提供全新的解决方案，填补巨大的市场空白。

    境外专利布局反映潜在市场空间及经济价值

    除了详细披露公司在核心在研产品APL-1202、APL-1702研发过程中的贡献外，亚虹医药还针对外界关于公司专利数量、同族专利的质疑进行了详细说明。

    根据问询回复，目前亚虹医药拥有5项境内专利、19项境外专利，合计24项境内外授权发明专利。上述专利中存在基于同一优先权申请在不同国家/地区获批的、内容基本相同或相似的发明专利的情形，该等专利属于同族专利。不过，由于不同国家/地区专利的不同审查标准导致专利授权的权利范围不同，因此公司基于同一优先权申请的同族专利在专利的权利范围上存在差异。总体而言，亚虹医药满足《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》第五条中关于专利数量的相关要求。

    有分析人士指出，对外专利布局反映了发明创造潜在技术的市场空间和经济价值。当申请人对某国（地区）市场有预期的情况下，才会向该国（地区）提交专利申请。通常在国外申请和维持专利的费用远高于国内，且专利成本还在持续增加。因此，申请人在国外申请的专利恰恰是技术水平高和经济价值高的专利。而一件专利的同族专利数量越多，一定程度上能够说明这件专利的重要程度也相对较高，也反映了该专利的经济价值。

    而手握的专利数量只是亚虹医药重视研发创新的一个表现。根据招股书申报稿，通过深度挖掘泌尿生殖系统肿瘤领域中多个未被满足的需求，并前瞻性地进行产品规划和生命周期管理，亚虹医药已打造出自有的研发平台和核心技术，通过多年的药物临床研发实践构建了“靶向免疫调节正常化（TIMN）”、“前药和精准药物递送（PADD）”及“基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）”三大核心技术平台，形成了目前在研管线中的主要候选药物，并为后续开发新的候选药物和形成新的临床管线奠定坚实基础。

    截至目前，亚虹医药正在开展9个主要创新产品对应的12个在研项目。其中，在泌尿系统疾病领域，除了上述提及的APL-1202外，还有用于泌尿系统肿瘤和耐药尿路感染的APL-1501以及用于NMIBC诊断和手术的APL-1706。在生殖系统疾病及其他疾病领域，亚虹医药共有包括APL-1702在内的6个在研产品。

    值得一提的是，亚虹医药2018-2020年研发投入分别为4，976.82万元、14，191.89万元及17，202.97万元。根据Wind数据，截至8月9日，共有323家科创板上市企业，亚虹医药2020年研发投入已超越八成的上市企业。

    对于未来发展规划，亚虹医药在其招股书申报稿中表示，公司将继续坚持以创新技术和产品为核心驱动力，聚焦泌尿生殖系统抗肿瘤和相关疾病的全球化创新药研发，充分发掘全球首创（First-in-Class）和可以显著改善现有治疗药物缺陷的创新药物，通过自主研发和战略合作围绕泌尿生殖系统进行产品管线的深度布局，提升产品管线的多元化和协同性，为医生和患者提供涵盖疾病诊断到治疗的优势产品组合，力争在专注领域打造最佳的诊疗一体化解决方案。

（编辑 张伟）